Eficacia y seguridad de everolimus para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera líena con inhibidores de la tirosina quinasa / Efficacy and safety of everolimus for the treatment of adult patients with clear cell metastatic renal cancer who have progressed to first-line treatment with tyrosine kinase inhibitors

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del medicamento everolimuspara el tratamiento de pacientes adultos con cácner renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. Aspectos Generales: El carcinoma de células renames (CCR), es cual se origina dentro de la corteza renal, es el tipo más frecuente de cáncer de rinón en adultos, representando hasta el 90% de todos éstos. Tecnología Sanitaria de Interés: Everolimus: Everolimus es un inhibidor selectivo de la vía del mTOR. La mTOR es una serinatreonina-quinasa que participa en el control de la división celular y la dilatación de los vasos sanguíneos. Everolimus se une a una proteína denominada FKBP-12 presente en el interior de las células formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR. Su mecanismo de acción consiste en el bloqueo del crecimiento y proliferación de las células neoplásicas, la reducción de la angiogénesis (formación de vasos que suministran sangre al tumor) y la modificación del metabolismo celular llevando a la interrupción de la división celular y la autodestrucción de la misma. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una busqueda sistemática de la evidencia cientifica, especialmente la proveniente de ensayos clínicos, con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus para el tratamiento de segunda línea en pacientes adultos con diagnóstico de CCR metastásico de células claras, en las bases de datos PUBMED y TRIPDATABASE. Se realizó una busqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus como tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. CONCLUSIONES: El presente documento evaluó la evidencia científica publicada hasta enero del 2017 sobre la eficacia y seguridad de everolimus, en comparación a la mejor terapia de soporte o placebo, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa. El Instituto de Evalución de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer renal metastásico de células claras que han progresado al tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa.

Eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, her2 negativo, que ha progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y a más de una línea de quimioterapia / Efficacy and safety of everolimus in combination with exemestane for the treatment of metastatic breast cancer with positive hormone receptors, her2 negative, which has progressed to non-steroidal aromatase inhibitors and to more than one line

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de eficacia y seguridad del uso de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Aspectos Generales: A nivel mundial, el cáncer de mama es el tipo de cáncer que se diagnostica con mayor frecuencia en mujeres. En Perú se realizó un análisis de la situación de cáncer del país entre los años 2006 y 2011 en el cual se estableció, que dentro de todos los tipos de cáncer reportados durante esos años, el cáncer de mama fue el segundo tipo de cáncer más frecuente entre las mujeres. Por otro lado, el cáncer de mama metastásico supone la principal causa de muerte en pacientes con cáncer de mama, más del 90% de pacientes con cáncer de mama mueren a causa de la metástasis. Tecnologia Sanitaria de Interés: Everolimus es considerado una terapia dirigida y clasificado como un inhibidor de mTOR. La proteína target de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) es una proteína serina/treonina quinasa clave en la vía de señalización fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K)/ proteína quinasa B (AKT)/ mTOR. Esta vía de señalización se encarga de diversos procesos celulares corno crecimiento celular, proliferación celular, metabolismo celular, la autofagia y la angiogénesis. Everolimus se une al complejo de proteínas de unión llamado FKBP-12, la cual se une a mTOR ocasionando defosforilación e inactivando a la quinasa p70S6. La quinasa P70S6 se encarga de estimular componentes ribosomales necesario para la síntesis de proteínas y la progresión del ciclo celular. METODOLOGIA: Estrategia de Busqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta agosto 2016 para el sustento del uso de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: -\tLa presente evaluación de tecnología sanitaria recoge la mejor evidencia científica publicada hasta agosto 2016, con relación a la eficacia y seguridad de everolimus en combinación con exemestano para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideos y más de una línea de quimioterapia. Existen pacientes con cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos y HER2 negativo, que han progresado a inhibidores de aromatasa no esteroideos y a más de una línea de quimioterapia; en quienes el uso de exemestano, un inhibidor de aromatasa esteroideo, sería una alternativa de tratamiento. Sin embargo, debido a la alta proporción de pacientes que generan resistencia a terapia endocrina y al corto beneficio de una segunda línea de terapia endocrina; se genera la necesidad de evaluar si la adición de everolimus a exemestano, supone un beneficio en relación al uso de exemestano como monoterapia. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de everolimus para el tratamiento de cáncer de mama metastásico, con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, que ha progresado a inhibidor de aromatasa no esteroideo y más de una línea de quimioterapia.

Eficacia y seguridad del uso de everolimus en combinación a octreótide para el tratamiento de tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa / Efficacy and safety of the use of everolimus in combination with octreotide for the treatment of well differentiated pancreatic neuroendocrine tumor in symptomatic patients with unresectable metastatic disease without previous systemic therapy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de everolimus en combinación a octreótide, para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Aspectos Generales: Los Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNEGEP) representan más del 50% de la totalidad de tumores neuroendocrinos (TNE), constituyéndose en el subgrupo más común (1). Estos tumores surgen de las células neuroendocrinas del sistema gastroenteropancreático y se caracterizan por la expresión de hormonas peptídicas de tipos celulares específicos y marcadores tumorales comunes para todos los TNE (sinaptofisina, cromogranina A). Tecnologia Sanitaria de Interés: Everolimus 10 mg: El Everolimus es un inhibidor de mTOR que se une con alta afinidad a la proteína de unión- FK506 12 (FKBP- 12), formando un complejo que inhibe la activación de mTOR. Esta inhibición reduce la actividad de los efectores de activación, lo que conduce a una obstrucción en la progresión de las células de la fase G1 a la fase S, y posteriormente la inducción de la detención del crecimiento celular y la apoptosis. Everolimus también inhibe la expresión del factor inducible por hipoxia, lo que lleva a una disminución en la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular. El resultado de la inhibición de mTOR por everolimus es una reducción en la proliferación celular, la angiogénesis y la captación de glucosa. METODOLOGIA: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto a Everolimus asociado a octreótide en pacientes con TNEP bien diferenciado con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Las siguientes fuentes fueron consultadas y revisadas con la finalidad de encontrar la mejor evidencia disponible: MEDLINE, (PubMed), LILACS (Biblioteca Virtual en Salud - BVS), COCHRANE LIBRARY, Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), National Guideline Clearinghouse (NGC), Ministerio de Salud y Protección Social ­ IETS Colombia,\r\nCMA Infobase de la Canadian Medical Association, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y la revisión. Así se consideraron los estudios que tuvieran como intervención everolimus en combinación a octreótide para el tratamiento de TNEP bien diferenciado, en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad de everolimus en combinación a octreótide en comparación con octreótide solo, para el tratamiento de pacientes adultos con tumor neuroendocrino pancreático bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa. Fueron incluidos un total de 4 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 evaluación de tecnología sanitaria y 1 ensayo clínico). El IETSI no aprueba el uso de everolimus en combinación con octreótide para el tratamiento de pacientes adultos con TNEP bien diferenciado, sintomáticos, con enfermedad metastásica irresecable sin terapia sistémica previa.

Análisis de costo efectivi dad de everolimus más tacrolimus y prednisolona comparado con tacrolimus más prednisolona para la inmunosupresión de mantenimiento en el trasplante hepático en Colombia / Cost-effectiveness analysis of everolimus plus tacrolimus and prednisolone compared to tacrolimus plus prednisolone for maintenance immunosuppression in liver transplantation in Colombia

Problema de investigación: Calcular los costos y la efectividad esperados del Everolimus más Tacrolimus (dosis reducida) y Corticosteroide (ETC) comparado con Tacrolimus (dosis estándar) más Corticoesteroide (TC) para el tratamiento de pacientes colombianos, adultos, receptores de trasplante de hígado por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Tipo de evaluación económica: Análisis de costo-efectividad. Población objetivo: Análisis de costo-efectividad. Población objetivo: Pacient es colombianos, adultos, receptores de trasplante de hígado por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Intervención y comparadores: I: Everolimus más Tacrolimus (dosis reducida) y Corticosteroide (ETC). C: Tacrolimus (dosis estándar) más Corticoesteroides (TC). Horizonte temporal: Vital. Perspectiva: Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Tasa de descuento: Se emplea una tasa de descuento común tanto a los costos como a los desenlaces en salud, equivalente al 5 % anual. Adicionalmente, se realizan análisis de sensibilidad de 0 %, 3,5 %, 7 % y 12 %. Estructura del modelo: Modelo de Markov anidado en un árbol de decisiones. Fuentes de datos de efectividad y seguridad: Fueron usados los recursos siguientes: el Reporte de efectividad y seguridad de las alternativas a evaluar previamente publicado por el IETS, los resultados de una búsqueda de literatura económica en las base de datos del CRD, de una búsqueda manual de literatura económica y clínica, y la información obtenida producto de la consulta a expertos clínicos. Desenlaces y valoración: Años de vida ganados. Costos incluidos: Costos directos de atención: Costos de medicamentos. Costos de procedimientos. Intervención y el comparador es de un año \r\ny medio aproximadamente (1,45) conun costo adicional de $12.439.243. Análisis de sensibilidad: La decisión \r\nno se mantiene para los escenarios que consideran: un costo del esquema ETC inferior o igual a $6.705.975, una probabilidad de muerte en ETC igual o menor al 5%, unos costos promedio de la atención de los EA crónicos de la estrategia ETC inferior es a $452.702 para todo el horizonte temporal, unos costos promedio de la atención de los EA crónicos de la estrategia TC superior es a $1.260.000 y una probabilidad de muerte en RA superior a 22,21% con el esquema TC. Conclusiones y discusión: La tecnología evaluada es menos efectiva y menos costosa que su comparador, y de acuerdo a las consultas dirigidas a los expertos ésta es identificada como esquema de tercera línea. Se pueden plantear nuevos estudios de costo efectividad que evalúen el esquema con everolimus como una alternativa de conversión ante la presencia de ciertos eventos adversos.

Análisis de costo efectividad de everolimusmás ciclosporina y prednisona comparado con micofenolato más ciclosporina y prednisona para la inmunosupresión de mantenimiento en eltrasplantecardíacoen Colombia / Cost-effectiveness analysis of everolimusmás ciclosporin and prednisone compared to mycophenolate plus ciclosporin and prednisone for maintenance immunosuppression in the cardiac transplant in Colombia

Problema de investigación: Calcular los costos y la efectividad esperados de everolimus más ciclosporina y corticosteroide (ECC) comparado con micofenolato más ciclosporina y corticoesteroide (MCC) para el tratamiento de pacientes colombianos, adultos, receptores de trasplante de corazón por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Tipo de evaluación económica Análisis de costo-efectividad. Población objetivo: Pacientes colombianos, adultos, receptores de trasplante de corazón por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Intervención y comparadores I: Everolimus más ciclosporina (dosis reducida) y corticosteroide (ECC). C: Micofenolato más ciclosporina (dosis estándar) y corticoesteroides (MCC). Horizonte temporal: Vital. Perspectiva Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Tasa de descuento: Se emplea una tasa de descuento común tanto para los costos como para los desenlaces en salud equivalente al 5 % anual. Adicionalmente, se realizan análisis de sensibilidad de 0 %, 3,5 %, 7 % y 12 %. Estructura del modelo: Modelo de Markov anidado en un árbol de decisiones. Fuentes de datos de efectividad y seguridad: Fueron empleados los recursos siguientes: el Reporte de efectividad y seguridad de las alternativas a evaluar previamente publicado por el IETS, los resultados de una búsqueda de literatura económica en las bases de datos del CRD y los de una búsqueda manual de literatura económica y clínica, además de la información obtenida en la consulta a expertos clínicos. Desenlaces y valoración: Años de vida ganados. Desenlaces y valoración: Años de vida ganados. Costos incluidos: Costos directos de atención: Costos de medicamentos, Costos de procedimiento. Fuentes de datos de costos SISMED: Medicamentos Manual tarifario ISS 2001: Procedimientos. Resultados del caso base: La administración del esquema ECC como inmunosupresión de mantenimiento para pacientes receptores de trasplante es una estrategia más costosa y menos efectiva, respecto al esquema MCC por lo que se considera una estrategia dominada. Análisis de sensibilidad: La intervención ECC deja de ser dominada sólo cuando la probabilidad de muerte en rechazo agudo con la otra estrategia es del 8,70% o superior, y cuando la probabilidad de presentar rechazo agudo es de 7,88% o inferior; el costo de la atención de los eventos adversos crónicos para la estrategia MCC y el costo del esquema EEC, son las variables respecto a las cuales el costo total \r\nparece tener mayor sensibilidad. La curva de aceptabilidad muestra que para el umbral considerado de 3 veces el PIB per cápita, el esquema con everolimus tiene una probabilidad de ser costo efectiva del 15,6%.\r\nConclusiones y discusión: En la práctica clínica actual, everolimus se administra como componente de los esquemas de inmunosupresión de mantenimiento sólo en situaciones particulares tales como terapia escalada en inmunosupresión (en caso de rechazo con terapia estándar), vasculopatía del injerto, disfunción renal o neoplasias. El esquema más usado en la práctica asistencial actual es el que incluye micofenolato más ciclosporina y prednisona (un corticosteroide), que es el indicado para todos los pacientes trasplantados. Los estudios clínicos desarrollados que han comparado estos dos esquemas \r\nconcluyen que tienen un perfil semejante de efectividad y seguridad y el acá desarrollado clasifica el esquema con everolimus como una estrategia dominada.(AU)

Análisis de costo efectividad de everolimus más ciclosporina y prednisona comparado con micofenolato más ciclosporina y prednisona para la inmunosupresión de mantenimiento en el trasplante renal en Colombia / Cost-effectiveness analysis of everolimus plus ciclosporin and prednisone compared to mycophenolate plus ciclosporin and prednisone for maintenance immunosuppression in renal transplantation in Colombia

Problema de investigación: Calcular los costos y la efectividad esperados del everolimus mas ciclosporina y corticosteroide (ECC) comparado con micofenolato mas ciclosporina y corticoesteroides (MCC) para el tratamiento de pacientes colombianos, adultos, receptores de trasplante de riñón por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Tipo de evaluación económica: Análisis de costo-efectividad. Población objetivo: Pacientes colombianos, adultos, receptores de trasplante de riñón por primera vez, que han iniciado la terapia de inducción de inmunosupresión y que se perfilan para el tratamiento de mantenimiento. Intervención y comparadores: I: Everolimus mas Ciclosporina (dosis reducida) y Corticosteroide (ECC). C: Micofenolato mas Ciclosporina (dosis estándar) y Corticoesteroides (MCC). Horizonte temporal: Vital. Perspectiva: Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Tasa de descuento: Se emplea una tasa de descuento común tanto a los costos como a los desenlaces en salud, equivalente al 5 % anual. Adicionalmente, se realizan análisis de sensibilidad de 0 %, 3,5 %, 7 % y 12 %. Estructura del modelo: Modelo de Markov anidado en un árbol de decisiones. Fuentes de datos de efectividad y seguridad. Fueron usados los recursos siguientes: el Reporte de efectividad y seguridad de las alternativas a evaluar previamente publicado por el IETS, los resultados de una búsqueda de literatura económica en las base de datos del CRD, de una búsqueda manual de literatura económica y clínica, y la información obtenida producto de la consulta a expertos clínicos. Desenlaces y\r\nvaloración: Años de vida ganados. Costos incluidos: Costos directos de atención: Costos de medicamentos\r\nCostos de procedimientos. Fuentes de datos de costos: SISMED: Medicamentos Manual tarifario ISS 2001: Procedimientos. Resultados del caso base: Los resultados del caso base para la administración del esquema ECC como inmunosupresión de mantenimiento para pacientes receptores de trasplante es una estrategia más costosa y más efectiva, respecto al esquema MCC; no obstante, si se asume que la disposición a pagar es 3 veces el PIB per cápita por un años de vida ganado, la estrategia ECC no es costo efectiva por superar dicho umbral. Análisis de sensibilidad: Este resultado se mantiene en todos los escenarios planteados excepto para los casos en los cuales la probabilidad de pérdida del injerto ante presencia de rechazo agudo en el esquema MCC toma valores superiores al 8%, cuando los costos del esquema de medicamentos ECC son inferiores a $4.083.749, y cuando la probabilidad de presentar eventos adversos crónicos con la estrategia ECC es inferior al 25%. Conclusiones y discusión: En la práctica clínica actual, everolimus se administra como componente de los esquemas de inmunosupresión de mantenimiento sólo en situaciones particulares como estrategia de conversión si se presenta toxicidad renal por ciclosporina, cáncer de piel u otro tipo de cáncer que se encuentra en riesgo de aumentar su tasa de crecimiento, o ante eventos como la hiperplasia gingival entre los más comunes. El esquema más usado en la práctica asistencial actual es el que incluye micofenolato más ciclosporina y prednisona, indicado para todos los pacientes trasplantados. Los estudios clínicos desarrollados que han comparado estos dos esquemas concluyen que tienen un perfil semejante de efectividad y seguridad y el acá desarrollado clasifica el esquema con everolimus como una estrategia no costo efectiva.

Everolimo, sirolimo e tacrolimo para imunossupressão em transplante cardíaco / Everolymus, sirolimus and tacrolimus for immunosupression in cardiac transplantation

CONTEXTO: Os transplantes de coração salvam mais de 250 vidas por ano, mas estão entre as trinta terapias mais dispendiosas acessíveis universalmente a toda população brasileira, reembolsadas pelo Sistema Único de Saúde do Brasil, SUS, e há crítica auto-limitação de órgãos disponíveis. Quase a metade deles apresenta episódios de rejeição que pode não responder aos tratamentos disponíveis no SUS. Estima-se que cerca de 1.000 transplantados serão beneficiados mediante resgate com alternativas terapêuticas. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A meta-análise sobre mortalidade dos 10 e 12 estudos controlados randomizados, ECRs, comparando ciclosporina e tacrolimo, bem como de 10 e 06 ECRs respectivamente para o sirolimo e everolimo associados com doses reduzidas de ciclosporina e tacrolimo mostrou pouco ou nenhum impacto na sobrevida. A análise empírica de 348 transplantes cardíacos da coorte do InCor-HC/FMUSP mostrou que a probabilidade de sobrevida foi significativamente superior no 1º. ano do período de seguimento em ambos os grupos etários, adultos e crianças. Na coorte de transplantados que sobreviveram ao primeiro ano, observou-se a perda das diferenças de efeito e menor mortalidade na curva da ciclosporina, refletindo as graves condições de deterioro clínico e complicações que levaram ao switch destes pacientes para estas alternativas terapêuticas. Na meta-análise destes ECRs sobre rejeição, tacrolimo ou ciclosporina não diferiram significativamente. Existe benefício significativo de redução de ocorrência de rejeição de -8,93% e -7,39% com o sirolimo e o everolimo associados com doses reduzidas dos inibidores de calcineurina. O uso de tacrolimo e alternativas com mTORs em adultos e crianças no InCor-HC/FMUSP, de fato, proporcionou eficiente controle de episódios de rejeição em pacientes que se mostraram refratários ou eventos adversos, tais como a recidiva de rejeição, insuficiência renal, alergia ou intolerância. DISCUSSÃO: O uso das alternativas terapêuticas varia com a tolerância dos pacientes e também podem causar eventos adversos. Por isto, observa-se uma dinâmica de trocas entre as alternativas visando superar os episódios de rejeição. Embora a síntese da literatura não mostre taxa diferente de mortalidade entre os esquemas alternativos, estes diversos itinerários terapêuticos permitiram observar uma redução da significativa da mortalidade entre os 348 transplantados no InCor-HCFMUSP, sobretudo no 1º. Ano, resgatando-se + 26% dos casos refratários. Esta experiência é comparável à evolução publicada na análise da base Heart & Lung Transplantation Registry da International Society, onde 69% dos transplantados são mantidos com alternativas. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 35ª reunião da CONITEC, realizada nos dias 6 e 7 de maio de 2015, por unanimidade, deliberaram por recomendar a incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo) em transplantes cardíacos. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 4 contribuições durante a consulta pública. Todas as contribuições foram a favor incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo. Não foram apresentadas novas evidências científicas sobre o tema. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação dos imunossupressores (everolimo, sirolimo e tacrolimo em transplante cardíaco, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação n˚137/2015. DECISÃO: Incorporar everolimo, sirolimo e tacrolimo para imunossupressão em transplante cardíaco no âmbito do Sistema Único de Saúde-SUS. Portaria nº 52 publicada no DOU nº 187, pág. 71, de 30/09/2015.

Everolimo para imunossupressão em transplante hepático em adultos / Everolymus for immunosupression in liver transplantation in adults

INTRODUÇÃO: Este relatório técnico sobre o tratamento de manutenção de imunossupressão após transplante hepático foi elaborado pelo Núcleo de Avaliação de Tecnologias do Hospital das Clínicas da (NATS-HCFMUSP) e pelo Núcleo de Avaliação de Tecnologias da Saúde (NATS/SES-SP) representando as equipes cirúrgicas e clínicas do transplante hepático do Instituto Central do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, IC-HC/FMUSP. O transplante hepático já é considerado como tratamento de algumas etiologias agudas e crônicas como cirrose hepática e carcinoma hepatocelular(1). Foram realizados 1.294 transplantes de fígado no Brasil, entre janeiro e setembro de 2014, segundo dados da ABTO e os transplantes hepáticos permaneceram estáveis durante esse período em relação ao ano passado, com aumento de 2% nos com doador vivo(2). O número de pacientes listados para o transplante de fígado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) vem aumentando progressivamente desde 2008 até 2014(3) (figura 1), o que indica a importância do transplante de fígado no tratamento para cirrose hepática vírus C e B e carcinoma hepatocelular. OBJETIVOS: 1. A incorporação da associação everolimo com dose reduzida de tacrolimo pode auxiliar na melhora da função renal? Qual seria o custo dessa incorporação? 2. Qual seria a estimativa de impacto orçamentário para o SUS se o everolimo for incorporado. MÉTODOS: A literatura científica sobre os efeitos do tratamento de everolimo associado a doses reduzidas de tacrolimo no pós-transplante de fígado foi revisada e apresentada na forma de Parecer Técnico-Científico. A avaliação econômica realizada neste estudo é de custo-efetividade, na qual a efetividade (conseqüências em termos de saúde) de duas estratégias de tratamento (inibidor de calcineurina isolado versus everolimo + dose reduzida de inibidor de calcineurina) será comparada. A análise de probabilidades e custos abrangeu os transplantes hepáticos realizados no período de 1 de janeiro de 2012 a 31 de dezembro de 2014, totalizando 293 transplantes.BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: As seguintes bases científicas foram investigadas: PubMed, Embase, LiLaCS e Cochrane. Dois investigadores revisaram e selecionaram os resumos de maneira independente. A análise da qualidade das evidências foi feita de acordo com as Diretrizes Metodológicas para Parecer Técnico-Científico do Ministério da Saúde. RESULTADOS: Foram selecionadas sete publicações que avaliaram o uso de everolimo para a profilaxia da rejeição de transplante hepático alogênico para a revisão da literatura. Os estudos incluíram pacientes receptores de transplante de fígado com ou sem insuficiência renal. Foi observado que a terapia com everolimo permite diminuir a dose do inibidor da calcineurina sem perda da eficácia imunossupressora, sendo não inferior ao regime imunossupressor padrão (baseado em doses cheias de inibidores da calcineurina) quanto ao desfecho composto de rejeição aguda comprovada por biópsia, perda do enxerto ou óbito. Foi observado também que os pacientes em uso de everolimo apresentam função renal superior, consistente por 24 meses de seguimento, dada pela filtração glomerular estimada. Quanto à segurança, os eventos adversos mais comuns são a dislipidemia e a proteinúria, ambos manejáveis. O medicamento tem um perfil de segurança comparável ao da terapia padrão, sendo bem tolerado pelos pacientes. A experiência inicial no Brasil tem sido positiva e de acordo com os estudos internacionais. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 35ª reunião, realizada nos dias 6 e 7 de maio de 2015, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do everolimo para imunossupressão em transplante hepático em adultos. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 24 contribuições durante a consulta pública. 15 contribuições provenientes do formulário específico para pacientes e 9 do formulário geral. Todas as contribuições foram a favor da incorporação do everolimo. Não foram apresentadas novas evidências científicas sobre o tema. DELIBERAÇÃO FINAL: Recomendar a incorporação do medicamento everolimo para imunossupressão em transplante hepático em adultos, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação n˚136/2015. DECISÃO: Incorporar o everolimo para imunossupressão em transplante hepático em adultos no âmbito do Sistema Único de Saúde-SUS. Portaria nº 51 publicada no DOU nº 187, pág. 71, de 30/09/2015.

Evaluación de efectividad y seguridad de everolimus más ciclosporina y esteroides o everolimus más tacrolimus y esteroide comparado con ciclosporina más micofenolato y esteroides, tacrolimus más micofenolato y esteroides, sirolimus con micofenolato y esteroides, en pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón / Efficacy and safety assessment of everolimus plus ciclosporin and steroids or everolimus plus tacrolimus and steroid compared to cyclosporine plus mycophenolate and steroids, tacrolimus plus mycophenolate and steroids, sirolimus with mycophenolate

Introducción: Everolimus es un medicamento perteneciente a un grupo de inmunosupresores selectivos que inhiben la vía del m- TOR (mammalian target of rapamycin) y es empleado para evitar el rechazo de trasplante de órganos sólidos. Esta evaluación tecnológica se desarrolló en el marco de la actualización integral del Plan Obligatorio de Salud para el año 2015. Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad del uso de everolimus más ciclosporina y esteroides o everolimus más tacrolimus y esteroide comparado con ciclosporina más micofenolato y esteroides, tacrolimus más micofenolato y esteroides, sirolimus con micofenolato y esteroides, en pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón. Metodología: La evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS, con restricción al idioma inglés y español y limitada a revisiones sistemáticas publicadas en los últimos cinco años y ensayos clínicos sin restricción de tiempo. Las búsquedas electrónicas fueron hechas entre octubre y diciembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y una consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por un revisor. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad. La calidad de los estudios fue valorada con la herramienta de riesgo de sesgo de la Colaboración Cochrane. Las características de los estudios fueron extraídas a partir de las publicaciones originales. Se realizó una síntesis narrativa de las estimaciones del efecto para las comparaciones y desenlaces de interés a partir de los estudios de mejor calidad. Se estimaron medidas combinadas del efecto a través de un metanálisis con el método de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos aleatorios, empleando el programa RevMan 5.2. Resultados: Everolimus, en terapia combinada con ciclosporina o tacrolimus presenta un perfil semejante a su comparador micofenolato en terapia combinada en los desenlaces supervivencia del injerto al año (para riñón RR=1.00 IC95% 0.97, 1.01), para hígado p=0.50 y para corazón RR=1.0, IC95% 0.98, 1.02) y supervivencia del paciente al año (para riñón RR=0.99 IC95% 0.97, 1.01, para hígado p=0.60 y para corazón RR=0.97 IC95% 0.94, 1.01), pues no se encontraron diferencias con significancia estadística en ninguno de estos desenlaces. En relación al desenlace rechazo agudo en el primer año en trasplante de riñón y corazón se desempeña de manera semejante everolimus más CyA más PRED comparado con micofenolato con igual combinación. En trasplante de hígado al comparar everolimus más tacrólimus a dosis baja más PRED se desempeña mejor que everolimus más tacrólimus a dosis estándar en el mismo desenlace (p=0.003). Al evaluar la función renal al año everolimus más CyA más PRED se comporta de manera semejante a micofenolato con igual combinación en pacientes receptores de trasplante renal, sin embargo en los pacientes receptores de trasplante de corazón es mejor everolimus en conservar la función renal (RR= -4.86, IC95% -8.68, -1.04). En receptores de trasplante de hígado tiene mejor desempeño everolimus más TAC a dosis baja más esteroide comparado con EVE más TAC a dosis estándar más esteroide pues conserva mejor la función renal a los doce meses (80.9±27.3 vs 70.3±23.1, p<0.0001). En relación a seguridad everolimus, en terapia combinada presenta un perfil semejante a micofenolato, en la presentación de eventos adversos de manera global, malignidad, diabetes de novo, diarrea y temblor. El evento adverso infección por citomegalovirus en el primer año fue menor en los pacientes que recibieron everolimus. Los eventos adversos edema periférico, hiperlipidemia y anemia fueron más frecuentes en los pacientes del grupo de everolimus. Además everolimus tiene efecto protector sobre el evento vasculopatía del trasplante cardíaco (RR=0.47 IC95% 0.25, 0.89).\r\nEn receptores de trasplante de hígado se presentaron en mayor proporción los eventos adversos edema periférico e hiperlipidemia los 24 meses (p<0,0001) con EVE más TAC a dosis baja más PRED al compararlo con EVE más TAC dosis estándar. Los eventos adversos edema periférico e hiperlipidemia a los 24 meses (p<0.0001) son más frecuentes con EVE mas TAC a dosis baja. No se encontraron diferencias para los eventos adversos diarrea, anemia y proteinuria. Conclusiones: En pacientes receptores de trasplante de riñón, hígado y corazón everolimus en terapia combinada con ciclosporina y esteroide tiene un perfil semejante de efectividad y seguridad que el micofenolato en terapia combinada, excepto en los desenlaces rechazo del trasplante de hígado a un año y función renal al año en el que everolimus es mejor, además de que tener una menor proporción de infección por citomegalovirus al año.(AU)

Efectividad y seguridad de everolimus en terapia combinada con análogos de la somatostatina en pacientes con tumores metastásicos bien diferenciados de bajo grado o grado intermedio de origen neuroendocrino / Effectiveness and safety of everolimus in combination therapy with somatostatin analogs in patients with well differentiated low grade or intermediate degree metastatic tumors of neuroendocrine origin

Objetivo: examinar los beneficios y riesgos del uso de everolimus para el tratamiento de pacientes con tumor de origen neuroendocrino metastásico bien diferenciado de grado bajo o grado intermedio (gastrointestinal, pulmonar, pancreático), como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización ordinaria para el año 2015. Metodología: se realizó una búsqueda de evidencia publicada en los últimos 5 años en las bases de datos: MEDLINE, EMBASE, la Librería Cochrane y LILACS, así como consulta a expertos temáticos, productores y comercializadores de la tecnología de interés para la evaluación. Dos evaluadores de manera independiente, tamizaron las referencias obtenidas, resolviendo las discrepancias por consenso.\r\nResultados: se identificaron 89 publicaciones en las bases de datos consultadas, Fueron incluidas 3 publicaciones: un ensayo una revisión sistemática de la literatura (RSL), un estudio de comparación indirecta ajustada y pareada y un ensayo clínico aleatorizado (ECA). Hasta el momento de la elaboración de este informe, con las estrategias diseñadas para la búsqueda de evidencia, hay un ECA fase 3 que evalúa la intervención de interés para esta evaluación. Conclusiones: Los nuevos agentes de terapia dirigida se han desarrollado e investigado en estudios recientes, pero la mayoría de estos, en estudios no aleatorizados. De acuerdo con los dos ECA identificados por la RSL incluida en este informe, las tecnologías de interés para esta evaluación son opciones válidas y aplicables en la práctica diaria para pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados. Sin embargo, hay todavía varios aspectos no explorados tales como el posicionamiento óptimo de estas drogas entre sí y con respecto a la quimioterapia, a los radiofármacos o análogos de la somatostatina. Con los hallazgos aquí presentados no es posible obtener conclusiones sobre la eficacia comparativa para el tratamiento de pacientes con tumores metastásicos bien diferenciados de bajo grado o grado intermedio de origen neuroendocrino. Los resultados de seguridad muestran que los eventos adversos serios son más frecuentes en el grupo asignado a everolimus más octreotide APR que en el grupo asignado a placebo más octreotide APR. Los eventos adversos más frecuentes y conducentes al abandono del tratamiento con everolimus más octerotide APR son: fatiga, diarrea, deterioro general del estado físico, enfermedad pulmonar intersticial. Los eventos adversos grado 3 a 4 fue similar para las diferentes clases de agentes. Los agentes de quimioterapia tienen altos niveles de mielosupresión reversible, emesis (especialmente antes del uso de los antieméticos modernos) y toxicidad agente específica. Las terapias dirigidas (sunitib y everolimus tuvieron menos toxicidad grado 3 a 4 comparados con los agentes quimioterapéuticos.(AU)